Tolbutamide - Uses, Dose, Side effects

Tolbutamide is a first-generation short-acting sulfonylurea. It is indicated for the management of diabetes mellitus type 2 as an adjunct to diet and exercise. Compared to second-generation sulfonylurea, it is more hepatotoxic.

Tolbutamide Uses:

  • Diabetes mellitus Type 2:

    • Supplement to diet for the treatment of type 2 diabetes.

Guideline recommendations:

    • For the treatment of type 2 diabetes, later-generation sulfonylureas with fewer hypoglycemia risks  (such as glipizide) are favoured over first-generation sulfonylureas like tolbutamide (ADA 2019).

Tolbutamide Dose in Adults

Tolbutamide Dose in the treatment of Diabetes mellitus Type 2:

P/O:

  • Initial: 1-2 g/day as a single dose in the morning or in divided doses throughout the day.
  • Maintenance dose: 0.25-3 g/day;
  • however, a maintenance dose >2 g/day is seldom required.

Note: Divided doses may improve GI tolerance

Tolbutamide Dose in Childrens

Not recommended for use in children.

Pregnancy Risk Factor C

  • Studies on animal reproduction have revealed that unfavourable outcomes are frequent.
  • The placenta is crossed by tolbutamide. After maternal use during pregnancy, it can be found in the serum of newborn babies.
  • Infants delivered to moms who used a sulfonylurea during labour have been noted to have a severe form of hypoglycemia.  It might last for four to ten days.
  • There have been other reported negative outcomes, and these might potentially be connected to the maternal glycemic control.
  • Low blood sugar can cause congenital malformations in women with diabetes.
  • Preventing adverse outcomes by keeping maternal blood glucose and HbA as close as possible to the target levels before conception and throughout pregnancy is key. However, it should not cause significant hypoglycemia.
  • Agents other than tolbutamide should be used for diabetes treatment in pregnant women.
  • According to the manufacturer, tolbutamide should be stopped during pregnancy at least two weeks before delivery.

Use of tolbutamide while breastfeeding

  • Breast milk contains tolbutamide.
  • According to the manufacturer of the drug, low blood glucose could cause severe side effects in breastfeeding infants.
  • This should be considered when deciding whether to stop breastfeeding or discontinue using the drug.

Tolbutamide Dose in Kidney Disease:

  • The manufacturer's labeling does not include any dosage adjustments.
  • It is recommended to use conservative doses for initial and ongoing maintenance.

HemodialysisNot dialyzable (0 to 5%).

Tolbutamide Dose in Liver disease:

  • There are no dosage adjustments in the manufacturer's labeling.
  • It is recommended to use conservative initial and maintenance doses, and to monitor your blood glucose carefully.

Side effects of Tolbutamide:

  • Central Nervous System:

    • Disulfiram-Like Reaction
    • Headache
  • Dermatologic:

    • Erythema
    • Pruritus
    • Morbilliform Rash
    • Skin Photosensitivity
    • Maculopapular Rash
    • Urticaria
  • Endocrine & Metabolic:

    • Hepatic Porphyria
    • Porphyria Cutanea Tarda
    • Hyponatremia
    • Hypoglycemia
    • SIADH (Syndrome Of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion)
  • Gastrointestinal:

    • Dysgeusia
    • Heartburn
    • Epigastric Fullness
    • Nausea
  • Hematologic & Oncologic:

    • Agranulocytosis
    • Thrombocytopenia
    • Hemolytic Anemia
    • Pancytopenia
    • Aplastic Anemia
    • Leukopenia
  • Hepatic:

    • Cholestatic Jaundice
  • Hypersensitivity:

    • Hypersensitivity Reaction

Contraindications to Tolbutamide:

 

  • Intolerance to tolfonylureas, tolbutamide, or any other ingredient in the formulation
  • Type 1 DM Treatment
  • Diabetic ketoacidosis

Warnings and precautions

  • Cardiovascular mortality

    • Oral hypoglycemic drugs may increase cardiovascular mortality as compared to treatment with diet and insulin, according to product labelling.
    • There are no data to support this relationship. A big prospective research (UKPDS) and several investigations, including those,  do not support the connection.
    • Atherosclerotic heart disease (ASCVD) patients are more likely to receive treatment with additional medications.
  • Hypoglycemia

    • All sulfonylurea medications can cause severe hypoglycemia that could lead to death.
    • Hypoglycemia may occur more frequently with exercise or prolonged vigorous activity, with alcoholic consumption, or after using  many glucose-lowering medications.
    • Patients who are older, malnourished, or who have poor renal or hepatic function are more likely to experience it. 
  • Allergy to sulfonamide ("sulfa")

    • Many drugs with sulfonamide chemical groups have wide contraindications for patients who have previously experienced an allergic reaction to sulfonamides, according to FDA-approved product labelling.
    • It is possible for members of a class to interact with one another (e.g., two antibiotics sulfonamides).
    • Crossreactivity issues have previously been brought up for all substances of the sulfonamide structural class (SO NH).
    • A fuller understanding of allergic pathways shows that it may not be possible for non-antibiotic or antibiotic sulfonamides to cross-react with each other.
    • Due to the formation of antibodies, non-antibiotic sulfonamides are unlikely to result in anaphylaxis (or mechanisms of cross-reaction).
    • Less is known about type IV T-cell reactions, such as maculopapular skin rash. Based on what is known at the moment,  it is difficult to rule out this possibility.
    • In situations where there are severe reactions (Stevens Johnson syndrome/TEN), some clinicians choose to avoid these classes.
  • Bariatric surgery

    • Absorption altered:

      • Use immediate-release formulations to reduce potential negative effects from bypassing  the stomach or proximal bowel following surgery.
      • Following a gastric bypass or sleeve gastrectomy, ER formulations can change the release and absorption patterns  (but they do not affect the gastric band).
    • Hypoglycemia

      • Use an anti-hypoglycemic agent if possible.
      • Gastric band hypoglycemia, sleeve-gastrectomy, or gastric bypass may be possible.
      • These techniques may lead to a partial or complete recovery of insulin secretion and sensitivity. The gastric bypass,  followed by the sleeves, and then the band, is the most successful operation.
      • In the days after gastric bypass and Sleeve gastrectomy, first-phase insulin secretion  as well as hepatic insulin sensitivity considerably increased.
      • The healing effects of these treatments may not be recognised right away, often 3 to 12 months later.
    • Weight loss

      • Consider alternative therapies after gastric bypass, gastric banding, or sleeve-gastrectomy.
      • It is possible to gain weight.
    • Deficiency of Glucose-6phosphate dehydrogenase(G6PD) 

      • Patients with G6PD deficits may be more susceptible to hemolytic anaemia brought on by sulfonylureas.  Nevertheless, cases that have not yet been officially diagnosed as G6PD have been reported to patients during post-marketing surveillance.

      • Patients with G6PD deficiency should exercise caution and search for alternatives to sulfonylureas.

  • Stress-related disorders:

    • If the patient experiences stressors like fever, trauma, illness, or surgery, they may need to stop getting therapy and start taking  insulin.

Tolbutamide: Drug Interaction

Risk Factor C (Monitor therapy)

Ajmaline

Sulfonamides might make ajmaline more harmful or poisonous.  In particular, there may be an elevated risk for cholestasis.

Alcohol (Ethyl)

Sulfonylureas may increase Alcohol's harmful or toxic effects (Ethyl).  There could be a flushing reaction.

Alpelisib

May lower the serum level of CYP2C9 substrates (High risk with Inducers).

Alpha-Lipoic Acid

May strengthen an anti-diabetic agent's hypoglycemic impact.

Aminolevulinic Acid (Topical)

Aminolevulinic Acid's photosensitizing impact may be enhanced by  photosensitizing agents (Topical).

Androgens

Can make blood glucose lowering medications more effective at lowering blood sugar.  Danazol is an exception.

Antidiabetic Agents

Possibly makes hypoglycemia-associated agents more effective.

Aprepitant

May lower the level of TOLBUTamide in the serum.

Beta-Blockers

Sulfonylureas' hypoglycemic impact might be strengthened.  Betablockers that are cardioselective (such as acebutolol, atenolol, metoprolol,  and penbutolol) may be less dangerous than those that are nonselective.  As the initial sign of hypoglycemia, tachycardia seems to be concealed by all beta-blockers. Beta-blockers used intravenously most likely carry a lesser risk  than those used systemically. Levobunolol and metipranolol are exceptions.

Carbocisteine

Sulfonylureas may intensify Carbocisteine's harmful or hazardous effects.

Chloramphenicol (Systemic)

Particularly, sulfonylureas may intensify the negative effects of the alcohol contained  in liquid formulations of medicines containing carbocisteine.

Cimetidine

Sulfonylureas' metabolism might be slowed down.

Cyclic Antidepressants

Sulfonylureas' serum levels might rise.

CYP2C9 Inhibitors (Moderate)

Sulfonylureas' hypoglycemic impact might be strengthened.

Dexketoprofen

May slow down CYP2C9 substrate metabolism (High risk with Inhibitors).

Direct Acting Antiviral Agents (HCV)

Sulfonamides' harmful or poisonous effects could be amplified.

Fibric Acid Derivatives

Sulfonylureas' hypoglycemic impact might be strengthened.

Fosaprepitant

May lower the level of TOLBUTamide in the serum.

Fosphenytoin-Phenytoin

Fosphenytoin-phenytoin protein binding may be reduced by TOLBUTamide.  More specifically, free phenytoin concentrations may rise.

Guanethidine

May strengthen an anti-diabetic agent's hypoglycemic impact.

Herbs (Hypoglycemic Properties)

May intensify the hypoglycemic effects of agents associated with hypoglycemia.

Hyperglycemia-Associated Agents

May reduce an anti-diabetic agent's therapeutic efficacy.

Hypoglycemia-Associated Agents

May increase other hypoglycemia-associated agents' hypoglycemic effects.

Hypoglycemia-Associated Agents

The hypoglycemic effect of hypoglycemia-associated agents  may be strengthened by antidiabetic agents.

Leflunomide

May raise the level of TOLBUTamide in the serum. In particular, the active leflunomide metabolite (teriflunomide)  may raise tolbutamide concentrations overall as well as the free fraction (i.e., unbound to proteins) of tolbutamide.  Leflunomide's serum levels might be raised by TOLBUTamide.  Particularly, tolbutamide may enhance the percentage of free (i.e., non-protein-bound) teriflunomide.

Lumacaftor

May lower the serum level of CYP2C9 substrates (High Risk with Inhibitors or Inducers).  The serum concentration of CYP2C9 Substrates may rise when taking lumacaftor  (High Risk with Inhibitors or Inducers).

Maitake

Can make blood glucose lowering medications more effective at lowering blood sugar.

Miconazole (Oral)

Sulfonylureas' hypoglycemic impact might be strengthened.  The blood content of sulfonylureas may rise when using miconazole (Oral).

Monoamine Oxidase Inhibitors

Can make blood glucose lowering medications more effective at lowering blood sugar.

Pegvisomant

Can make blood glucose lowering medications more effective at lowering blood sugar.

Porfimer

The photosensitizing effect of Porfimer may be strengthened by photosensitizing agents.

Probenecid

Sulfonylureas may lessen their ability to attach to proteins.  Sulfonylurea serum levels may rise in response to probenecid.

Prothionamide

Can make blood glucose lowering medications more effective at lowering blood sugar.

Quinolones

Can make blood glucose lowering medications more effective at lowering blood sugar.  Blood Glucose Lowering Agents' therapeutic impact may be lessened by quinolones.  In particular, the use of quinolones may result in a loss of blood sugar control if an  agent is being used to treat diabetes.

RaNITIdine

Sulfonylureas' serum levels might rise.

Rifapentine

May lower the serum level of CYP2C9 substrates (High risk with Inducers).

Ritodrine

May reduce an anti-diabetic agent's therapeutic efficacy.

Salicylates

Can make blood glucose lowering medications more effective at lowering blood sugar.

Selective Serotonin Reuptake Inhibitors

Can make blood glucose lowering medications more effective at lowering blood sugar.

Sulfonamide Antibiotics

Sulfonylureas' hypoglycemic impact might be strengthened.

Thiazide and Thiazide-Like Diuretics

May reduce an anti-diabetic agent's therapeutic efficacy.

Verteporfin

Verteporfin's photosensitizing effect may be strengthened by photosensitizing agents.

Vitamin K Antagonists (eg, warfarin)

The anticoagulant action of Vitamin K antagonists may be increased by sulfonylureas.  Sulfonylureas may have a greater hypoglycemia effect when used with vitamin K antagonists.

Voriconazole

Sulfonylureas' serum levels might rise.

Risk Factor D (Consider therapy modification)

Dabrafenib

May lower the serum level of CYP2C9 substrates (High risk with Inducers).  Management: When possible, look for CYP2C9 substrate substitutes.  If concurrent therapy cannot be avoided, pay special attention to the  substrate's clinical consequences (particularly therapeutic effects).

Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors

Sulfonylureas' hypoglycemic impact might be strengthened. When starting treatment with a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor, take into account lowering the dose of sulfonylurea and  keep an eye out for hypoglycemia in the patients.

Enzalutamide

may lower the serum level of CYP2C9 substrates (High risk with Inducers).  Treatment: Enzalutamide should not be used concurrently with CYP2C9 substrates that have a limited therapeutic index.  Enzalutamide use, like with the use of any other CYP2C9 substrate,  should be done with caution and under close observation.

Fluconazole

Sulfonylureas' serum levels might rise. Management: When possible, look for alternatives.  If fluconazole is started or the dose is increased, keep a cautious eye out for any  increased or decreased effects of sulfonylureas if the two medications are being used together.

Glucagon-Like Peptide-1 Agonists

Sulfonylureas' hypoglycemic impact might be strengthened. Management: When used with glucagonlike peptide-1 agonists, sulfonylurea dose reductions should be taken into account.

Metreleptin

Sulfonylureas' hypoglycemic impact might be strengthened. 

Management: To reduce the risk for hypoglycemia when using metreleptin concurrently,  sulfonylurea dosage changes (including possibly significant decreases) may be necessary. Observe carefully.

MiFEPRIStone

May elevate CYP2C9 substrates' serum levels (High risk with Inhibitors).  Management: During and for two weeks after mifepristone treatment,use CYP2C9 substrates at the lowest dose advised and  keep a close eye out for any negative effects.

RifAMPin

May lower the level of sulfonylureas in the serum. Management: When possible, look for substitutions for these mixtures.  If rifampin is started or the dose is increased, keep a watchful eye out for  therapeutic effects of sulfonylureas that are lowered or amplified.

Sodium-Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) Inhibitors

Sulfonylureas' hypoglycemic impact might be strengthened. When starting therapy with a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, take into account lowering the dose of sulfonylurea  and keep an eye out for hypoglycemia in your patients.

Thiazolidinediones

May enhance the hypoglycemic effect of Sulfonylureas. Management: Consider sulfonylurea dose adjustments in patients taking thiazolidinediones and monitor for hypoglycemia.

Risk Factor X (Avoid combination)

Aminolevulinic Acid (Systemic)

Aminolevulinic Acid's photosensitizing impact may be enhanced by photosensitizing agents (Systemic).

Mecamylamine

Sulfonamides may intensify Mecamylamine's harmful or hazardous effects.

Mitiglinide

Sulfonylureas' harmful or hazardous effects could be increased.

Monitoring parameters:

  • Blood glucose
  • Hemoglobin A (at least twice a year in patients with stable glycemic control and who are reaching their treatment objectives; every three months in patients who are not meeting their goals or require medication adjustment).
  • Hypoglycemia symptoms and signs

How to administer Tolbutamide?

P/O:

  •  The full dosage can be given in the morning.
  • GI tolerance may be enhanced by divided dosages.

Mechanism of action of Tolbutamide:

  • Induces insulin to be released from the pancreatic beta cells.
  • The liver produces less glucose
  • Peripheral target sites increase insulin sensitivity
  • Glucagon suppression could potentially be beneficial.

The onset of action:

  • 1 hour

Duration:

  • Oral: 6-24 hours

Absorption:

  • Oral: Rapid

Protein binding:

  • ~95% (concentration-dependent)

Metabolism:

  • Age does not appear to have an impact on the hepatic through CYP2C9 to hydroxymethyltolbutamide (mildly active) and carboxytolbutamide  (inactive) metabolism.
  • Age does not appear to have an impact on the hepatic through CYP2C9 to hydroxymethyltolbutamide (mildly active) and carboxytolbutamide  (inactive) metabolism.

Half-life elimination:

  • 4.5-6.5 hours (range: 4-25 hours)

Time to peak serum concentration:

  • 3-4 hours

Excretion:

  • Urine (75% to 85% primarily as metabolites)
  • feces

International Brands of Tolbutamide:

  • Aglycid
  • Arcosal
  • Artosin
  • Asto
  • Butamide
  • Diaben
  • Diabeton Metilato
  • Diabetose
  • Diatol
  • Dirastan
  • Dolipol
  • Mellitos D
  • Neobezeta
  • Orabet
  • Rastinon
  • Tobumide
  • Tolbutamid R.A.N.
  • Tolmide
  • Tolsiran
  • Tolumide
  • Tydadex

Tolbutamide Brand Names in Pakistan:

No Brands Available in Pakistan.

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